Kaley Cuoco
Jim Parsons
Johnny Galecki
Kunal Nayyar
Simon Helberg

Penny
Sheldon
Leonard
Rajesh Koothrappali
Howard Wolotwitz

Leonard et Sheldon peuvent expliquer la physique quantique sous toutes ses coutures mais sont incapables de gérer leur vie de tous les jours, ici sur Terre. Aucun ne comprend vraiment que les principes physiques ne s'appliquent pas toujours aux affaires de coeur, jusqu'à ce qu'ils rencontrent leur voisine sexy, Penny, une adorable serveuse/scénariste, célibataire. Elle fait aussi de l'effet aux autres membres du cercle de geeks des deux amis - Howard, le Casanova de Cal Tech et son collègue Rajesh, muet lorsque la conversation ne tourne pas autour de la théorie de la relativité.