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Michael Scofield , un ingénieur en génie civil, est incarcéré dans le pénitencier de Fox River pour braquage à mains armées. Arrivé là -bas, il n'a qu'une seule idée en tête: s'échapper avec son frère Lincoln, condamné injustement à mourir sur la chaise électrique dans quelques semaines. Commence alors la mise en place du plan qui leur permettra de sortir indemne de cet enfer....
Parallèlement, Veronica Donovan, une amie des deux garçons, tente de faire éclater la vérité: un travail qui n'est pas de tout repos puisque deux agents, envoyés par le gouvernement, sont prêts à tout pour enterrer définitivement l'affaire...
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