Après la mort mystérieuse de sa femme, John Winchester père de deux fils, se met à chasser la "chose" qui l'a tuée. Il entraîne ses deux fils, Dean et Sam, dans sa quête de vengeance, et leur apprend dès leur plus jeune âge à lutter contre les forces surnaturelles.
Douze ans après la mort de leur mère, les deux frères ont bien grandis. Sam à décidé de poursuivre ses études malgré l'avis contraire de son père et a donc laissé tomber la chasse aux démons, quant à Dean il continue à chasser les forces du mal avec son père, jusqu'au jour où celui-ci disparaît mystérieusement.
Il décide alors de demander l'aide de son frère Sam, pour le retrouver. Sam, d'abord réticent à l'idée de retrouver l'ambiance surnaturelle de son enfance, accepte tout de même d'aider son frère juste pour une enquête, mais il va décider de se joindre à Dean pour finir le travail de son père, tout en cherchant celui-ci, après que sa copine a été tuée mystérieusement de la même manière que sa mère...
